Ele se tornou duque de Camerino em 876 e sucedeu em 883 a seu sobrinho (filho de seu irmão mais velho) como duque Guido III de Espoleto. Foi chamado à França pelos nobres que se opunham ao imperador Carlos III “o Gordo”. Este veio a falecer em janeiro de 888 e Guido foi coroado rei da Frância Ocidental em fevereiro, mas o outro candidato, Eudes de Paris, acabou reconhecido e uma segunda coroação ocorreu em novembro, consagrando Eudes como rei da França. Guido retornou à Itália e foi eleito em fevereiro de 889, como rei Guido I da Itália.
Em 891, foi coroado Imperador Romano-Germânico e seu filho Lamberto foi coroado rei da Itália. No ano seguinte, seu filho Lamberto foi coroado co-imperador.
O poder de Guido nunca se alastrou sobre as terras hereditárias, o que mostra que, até o final do século IX, o título de "Imperador Romano-Germânico", com suas pretensões de domínio universal, tinha se tornado meramente um símbolo de favor do papa, a ser disputado pelos vários nobres italianos. Ele sequer conseguiu controlar efetivamente o norte da Itália, pois ocupou-se por muito tempo em lutas com outros pretendentes ao trono do Reino Itálico.
Em 894, depois de ser derrotado em uma batalha, Guido recuou a fim de reagrupar seus homens em um lugar fortificado, junto ao rio Taro. Ele morreu subitamente, devido a uma hemorragia.