Foi um nobre, militar e Rico-homem do Reino de Portugal, tendo vivido durante os reinados de Sancho II e Afonso III, vindo a chefiar a mais importante casa nobiliárquica medieval portuguesa.
Pouco se sabe sobre os primeiros anos de sua vida. No meio do conflito sucessório após a morte do rei Sancho I de Portugal, os Sousas deixaram Portugal e buscaram refúgio em outras cortes peninsulares (Leão, Aragão ou Galiza). Não se conhece o paradeiro de Mem durante o período de exílio dos Sousas. É provável que tenha acompanhado o pai, que talvez se refugiou com o irmão em Leão ou nas terras galegas de Toronho. Talvez Mem tenha retornado a Portugal em 1217 junto com o pai.
Uma série de acontecimentos o fizeram chegar devagar ao controle da maior parte dos bens de sua família. Seu tio, Gonçalo Mendes II de Sousa, senhor da Casa de Sousa, teve apenas um filho varão que faleceu antes do pai, deixando somente uma filha. Assim, o herdeiro de Gonçalo seria seu irmão Garcia (pai de D. Mem), o qual entretanto faleceu antes do irmão. D. Mem herdou os bens de seu falecido pai, em 1239, e os bens do tio Gonçalo, com o falecimento deste em 1243, assumindo o senhorio da Casa de Sousa. Também foram agregados ao seu patrimônio os bens de seus tios paternos mais novos, Rodrigo Mendes de Sousa e Vasco Mendes de Sousa, falecidos respectivamente em 1230 e 1242, sem sucessão.
D. Mem é citado em documentos durante o reinado de Sancho II, mas é a partir de 1248, com a subida ao trono de Afonso III (cujo partido os Sousas tomaram contra Sancho II), que a sua trajetória é mais conhecida. Participou da reconquista do Algarve com Afonso III e foi tenente de Panóias (1250) e Aguiar da Pena (1254).
Não se sabe a data em que se casou com Teresa Anes de Lima. Tiveram 5 filhos: Gonçalo, João, Maria, Constança e Teresa (esta foi freira).
A sucessão da chefia da Casa de Sousa sofreu várias reviravoltas. Após a morte de D. Mem, em 1255, ele foi sucedido, no governo de suas propriedades e até em alguns cargos governativos, por seu filho Gonçalo Mendes III de Sousa. Este possuía um temperamento rude e imoral. Os nobiliários medievais dão a entender que teria violado a própria irmã, Maria, e partiu para Jerusalém, junto com alguns vassalos, para se penitenciar. Foi exilado a partir de 1262, tendo a chefia da Casa de Sousa passado para Estevão Anes de Sousa (filho do falecido irmão de D. Mem, João Garcia de Sousa). Estevão era casado com Leonor Afonso, filha bastarda do rei Afonso III de Portugal. O casal não teve filhos e Estevão faleceu em 1272. Quem assumiu a Casa de Sousa foi o poderoso conde Gonçalo Garcia de Sousa (outro irmão de D. Mem), o qual se casou em 1273 com a mesma Leonor Afonso, viúva de seu sobrinho Estevão. O casal também não teve filhos. O conde Gonçalo foi o último representante masculino legítimo à frente da Casa de Sousa. Após a sua morte, em 1285-86, sem deixar descendência legítima (mas deixou descendência ilegítima), sua imensa fortuna foi objeto de disputa entre seus numerosos herdeiros. Sua única sobrinha então viva, Constança Mendes — filha de seu irmão D. Mem Garcia de Sousa —, herdou muitos bens e também a chefia da Casa de Sousa. Outra pessoa que reclamou parte dos bens foi uma filha de Maria Mendes (esta Maria era outra sobrinha do conde Gonçalo, filha de D. Mem e irmã de Constança). A disputa levou os herdeiros a apelar que o monarca arbitrasse a partilha dos bens. O processo se arrastou por mais de uma década.